STORIA DELLE BENZODIAZEPINE: UNA SCOPERTA EPOCALE

Lo sviluppo

delle benzodiazepine (BDZ) è stato un momento

fondamentale nel progresso della moderna psicofarmacologia. La loro scoperta,

tuttavia, non fu casuale.  I bromuri e

l’idrato di cloralio avevano sostituito l’oppio, una droga

estremamente pericolosa. Negli anni ’30 anche queste sostanze furono sostituite

dai barbiturici ma ben presto ci si accorse che anche questi farmaci davano

dipendenza ed erano potenzialmente letali in caso di sovradosaggio. Si era alla

ricerca di nuove molecole. Vennero così utilizzate le fenotiazine, come la

clormetazina, una fenotiazina dotata sia di attività neurolettica che

antistaminica. Il chirurgo francese Laborit e i suoi collaboratori scoprirono

la capacità di questo farmaco di potenziare gli effetti dell'anestesia. Essi

notarono che la clorpromazina di per sé non produceva perdita di coscienza, ma

favoriva la tendenza al sonno e un marcato disinteresse per l'ambiente

circostante. Fu così che nel 1952 gli psichiatri Delay e Deniker ipotizzarono

che la clorpromazina, non solo fosse un agente capace di risolvere in modo

sintomatico agitazione e ansia ma che potesse avere anche un effetto

terapeutico nel trattamento delle psicosi. Era chiaro, tuttavia, che anche

questa classe di farmaci avesse molti effetti collaterali per essere utilizzata

al di fuori del regime ospedaliero.

Nel 1955, dopo un anno dall’introduzione in

commercio, ebbe uno straordinario successo economico negli Stati Uniti una

nuova molecola, il meprobamato, la cui azione ansiolitica fu scoperta

dal ricercatore cecoslovacco Berger. Il nome commerciale Miltown, dal

nome della cittadina omonima, divenne ben presto molto popolare negli USA. Durante

gli anni '50, molte casalinghe si sentivano frustrate da una vita che sembrava

consistere esclusivamente in faccende costanti, pulizie e prendersi cura della

famiglia. Queste casalinghe frustrate iniziarono così ad assumere questo  farmaco, che prometteva di far sparire tutti i

loro problemi.

Invece di cercare possibili cambiamenti di vita (come carriere part-time,

equilibrio tra lavoro e vita privata, aiuto domestico, ecc.), i medici di

famiglia di tutti gli Stati Uniti iniziarono a prescrivere alle casalinghe

degli anni '50 il  Miltown . Le stesse pubblicità del Miltown erano

rivolte principalmente a donne e casalinghe, che a loro volta attraverso i

circoli sociali e di quartiere, sparsero la voce sull'efficacia di Miltown e

sui loro miracolosi miglioramenti dati dal nuovo farmaco. Alle casalinghe di

tutta la nazione veniva prescritto Miltown per "insonnia, ansia e

turbamenti emotivi", secondo la Wallace Laboratories, l'azienda che

produceva Miltown. Alle casalinghe fu detto che Miltown avrebbe reso la

loro gravidanza "un'esperienza più felice", come si vede nella

pubblicità vintage di Miltown, anche se ora sappiamo che Miltown è un farmaco che

 aumenta il rischio di difetti alla

nascita e passa nel latte materno.

             Pubblicità degli anni ’50 negli Stati

Uniti del Miltown

Le casalinghe degli anni '50 credevano che Miltown le avrebbe fatte sentire

meglio, avrebbe permesso loro di svolgere le faccende domestiche più facilmente

e avrebbe avuto una vita quotidiana più piacevole. Dal 1957, il farmaco è stato

prescritto in oltre 36 milioni ricette nei soli Stati Uniti, sono state

fabbricate un miliardo di pillole e si stima che siano state un terzo di tutte

quelle prescritte. Era considerato un ottimo ansiolitico che non determinava

gli effetti sedativi dei barbiturici. Ma nuove ricerche e sperimentazioni ne

minarono l’importanza in quanto non era in grado di dominare selettivamente

l’ansia, dava dipendenza ed era risultato tossico in gravidanza.

Intanto,

sulla scorta del successo del Miltown, le industrie fiutarono il grande business.

Le principali società farmaceutiche non si lasciarono sfuggire l’eco

dell’enorme successo economico del meprobamato. Tra queste la Roche Drug

Company Nutley, nel New Yersey, USA, si tuffò nella ricerca di nuove molecole

che riproducessero i presunti effetti ansiolitici del meprobamato.

La ricerca

stentava a decollare. Dato che nessuno aveva idea su come il meprobamato agisse

a livello molecolare nell’esercitare il suo potente effetto ansiolitico, i

chimici della Roche iniziarono a sintetizzare, quasi a caso, numerose sostanze

chimiche, da valutare nei topi e nelle cavie di laboratorio.

Nel 1941 giunse a

Nutley, un giovane ma tenace chimico, Leo Henryk Sternbach, che sarebbe

diventato nel giro di pochi anni uno dei più famosi ricercatori del mondo.

Leo Henryk

Sternbach, nacque il 7 maggio 1908 ad Abbazia (Opatija), un piccolo borgo

marinaro, situato nell’attuale Croazia. Era di origine ebrea, suo padre era

polacco e sua madre Ungherese. Da giovane raccoglieva polvere da sparo dei

proiettili inesplosi della Prima Guerra Mondiale e i prodotti chimici residui

dalla farmacia di suo padre per fare fuochi d’artificio. Dopo aver conseguito

il diploma di laurea in Chimica organica all’Università di Krakov, iniziò a

lavorare presso la Hoffmann-La Roche in Svizzera. La Roche lo aiutò ad emigrare

negli Stati Uniti nel 1941, quando molti scienziati ebrei lasciarono l’Europa

durante la Seconda Guerra Mondiale. Iniziò a lavorare, così, nei laboratori

della La Roche Pharmaceuticals nel New Jersey, USA.  Sternbach aveva portato con sé dalla Svizzera

alcune sostanze chimiche, le chinazoline, elaborate per cercare un effetto

sedativo. Ma i risultati sulle cavie

erano stati deludenti. Continuò a lavorarci sopra anche in America, ma alla

fine del 1955, non era riuscito ad

identificarvi alcun potenziale terapeutico e non si preoccupò neppure di

sottoporre gli ultimi composti alle prove su animali. Ma una sera mentre

riordinava il suo laboratorio Sternbach trovò un’ultima chinazolina lasciata in

angolo e decise di buttarla. Ma per uno dei frequenti misteri che accompagnano

le scoperte scientifiche decise di darla al suo capo di farmacologia, Lowell

Randall che la sottopose a quelle prove che sono utilizzate per valutare

l’efficacia dei farmaci. Sternbach ricevette una relazione dal Randall, in cui

si affermava che “la sostanza ha effetti ipnotici, sedativi e

antistricninici nei topi simili al meprobamato”.

La sostanza

era anche molto più potente del meprobamato come rilassante muscolare nei

gatti. A differenza dei 40 composti di ossido di quinazolina inerte che lo

hanno preceduto, questa sostanza chimica, il clordiazepossido,

si è rivelata una 1,4-benzodiazepina con una struttura ad anelli a “sette

membri” e un grande potenziale clinico.

Dopo lo studio sugli

animali, il farmaco fu somministrato a pazienti geriatrici in dosi

relativamente elevate e risultò essere principalmente sedativo. Esso dava anche

atassia e confusione del linguaggio. Di conseguenza, l’interesse per il farmaco

diminuì fino a quando il dott. Irvin Cohen di Galveston, in Texas, ed

altri due ricercatori clinici accettarono di partecipare a sperimentazioni

cliniche del farmaco nei loro pazienti “psiconevrotici“. Tutti e tre

furono impressionati dall’azione ansiolitica del farmaco, che si manifestava

senza alcun annebbiamento di coscienza o disfunzione intellettuale. La

tossicità era minima e il successo dei test di Fase III di sperimentazione in

migliaia di pazienti in tre ambienti (carcere, clinica ed ambulatorio privato)

ha portato alla sua approvazione da parte della FDA nel

febbraio 1960. Un mese dopo, il farmaco venne commercializzato come Librium.

Nel 1958,

Hoffmann-La Roche brevettò un’altra benzodiazepina, chiamata diazepam, che

presto sarebbe diventata famosa in tutto il mondo come Valium. Il successo di

questa molecola fu enorme, tanto da soppiantare quasi completamente i “vecchi” barbiturici.

Nel 1975,

La-Roche iniziò a commercializzare clonazepam (nome commerciale, Rivotril); due

anni dopo, Wyeth Pharmaceuticals sintetizzò il lorazepam (marchi: Tavor,

Control, Ativan).

Ancora una

volta fu messa in atto una vera e propria campagna pubblicitaria destinata non solo

agli addetti ai lavori ma alla gente comune, come avvenuto per il Miltown. In

realtà qualcosa di simile era già avvenuto quando all’aspirina tedesca si era

contrapposto il paracetamolo americano. Nel caso delle benzodiazepine, tuttavia,

venne utilizzata una vera strategia di quello che oggi chiamiamo marketing.

Innanzitutto non contrapponeva due farmaci diversi come nel caso dell’aspirina

e del paracetamolo, ma farmaci appartenenti alla stessa famiglia. Clonazepam e

Lorazepam furono presentati ai medici e al pubblico come “diversi” dal Valium:

più sicuri, ad azione rapida, richiedevano dosaggi molto più bassi e

comportavano meno rischi. In realtà, le somiglianze di queste due molecole con

il Valium erano più importanti delle differenze, ma erano accentuate dai

produttori di farmaci. La trovata commercialmente più geniale fu quella indicarli

non più con la vecchia etichetta “tranquillante”, ma di coniare un nuovo

termine più generico, più rassicurante e meno “psichiatrizzato”: “ansiolitico”.

Ricordiamo che allora i farmaci psichiatrici si dividevano in due grandi

classi: tranquillanti maggiori, cioè i neurolettici o antipsicotici, e i

tranquillanti minori, quali appunto i barbiturici. Tuttavia (ed è un esempio la

clorpromazina) spesso i tranquillanti maggiori venivano prescritti anche per le

forme d’ansia, o nevrosi, avvicinandole nell’immaginario collettivo ai gravi disturbi psicotici e quindi alla

“pazzia”. Il termine generico di ansiolitico rendeva socialmente più

accettabile la terapia. Di fatto questa nuova denominazione suggeriva

falsamente una classe di farmaci completamente nuova, con una neurochimica

fondamentalmente diversa. Anche il fatto che fosse sottolineata la possibilità

di un dosaggio più basso li rendeva più “accettabili”: in realtà anche questo

aspetto era falso poiché i loro dosaggi più bassi mascheravano la potenza

notevolmente aumentata dei nuovi farmaci: 1 milligrammo di clonazepam e Alprazolam equivale a circa 20 milligrammi

di Valium come effetto sedativo.

L’introduzione

di queste nuove molecole destò l’interesse anche del mondo politico, tanto che

nel 1979, il senatore del Massachusetts Ted Kennedy si espresse sui pericoli

delle benzodiazepine, di cui il Valium era ancora il più noto. Paradossalmente,

questo intervento portò anziché ad un ridimensionamento di un uso sconsiderato

delle BDZ, a rimarcare una differenza, come abbiamo visto in realtà

inesistente, con le nuove molecole in termini di praticità e maneggevolezza.

Sternbach nel

frattempo continuava una straordinaria carriera.  I profitti delle sue

invenzioni rappresentarono il 40% degli interi incassi annuali della Roche; la

maggior parte delle sue invenzioni furono straordinarie, così come le compresse

per l’insonnia (Dalmane, Mogadon), per l’epilessia (Klonopin), per combattere

il sanguinamento durante gli interventi chirurgici (Arfonad). Nonostante ciò

continuò con passione e in silenzio il proprio lavoro, senza diventare ricco. “Ciò

che è veramente importante è l’amore che ho per il mio lavoro. Ho avuto

successo poiché ho amato il mio lavoro e al quale mi sono completamente

dedicato, come ciascun vero artista. Ed essendo un chimico, ho trascorso la

maggior parte della mia vita nella speranza di poter fare una differenza”. La

sua carriera nella ricerca chimica fu contrassegnata da 241 brevetti, 122

pubblicazioni, sei libri e numerose onorificenze. Il U.S. News & World

Report lo nominò uno dei 25 più influenti americani del 20° secolo. Sternbach

continuò a lavorare nel suo laboratorio fino alla sua morte avvenuta il 28

settembre 2005 all’età di 97 anni.

BIBLIOGRAFIA

·      

“The

Librium Story” di Dili Ramchandani, MD (Director, Consultation/Liaison

Service Department of Psychiatry and Behavioral Science, Temple

University Hospital, Philadelphia, PA)

·      

Cassano

G.:  Manuale di Psichiatria Ed. UTET,

2015

·