LE BENZODIAZEPINE O ANSIOLITICI: MECCANISMO D'AZIONE ED EFFETTI COLLATERALI

MECCANISMO D’AZIONE DELLE BENZODIAZEPINE

Il profilo farmacologico di questi farmaci è stato ben

caratterizzato attraverso numerosi trial clinici in migliaia di pazienti che dimostrano

come tali farmaci siano sicuri ed efficaci, se utilizzati adeguatamente.

La loro efficacia e tollerabilità nel trattamento dell’ansia e dell’insonnia

sono state ampiamente dimostrate. Accanto alle proprietà ansiolitiche, le BDZ

possiedono attività ipnoinducente, sedativa, miorilassante e anticonvulsivante.

Tutti questi effetti sembrano essere mediati dal medesimo meccanismo

recettoriale, il legame alla subunità del complesso macromolecolare del

recettore per il GABA, e pertanto risulta talvolta difficile determinare la

dose in grado di assicurare un effetto ansiolitico senza produrre un

indesiderato effetto sedativo o amnestico. 

Direttamente o indirettamente, le BDZ influenzano

quasi ogni aspetto del funzionamento del cervello. Tutte le BDZ agiscono

aumentando le azioni del GABA (acido gamma-aminobutirrico) neurotrasmettitore

inibitorio. E’ interessante notare che circa il 40% di tutti i neuroni

rispondono al GABA. Questo significa che il GABA è un   tranquillante e

ipnotico naturale dell’organismo. L’azione naturale del GABA è aumentata dalle

BDZ, che generano così un’influenza inibitoria supplementare (talvolta

eccessiva) sui neuroni. L'azione del GABA è mediata dalla sua interazione con

due tipi di recettore, il recettore GABA-A e quello GABA-B. In generale,

possiamo dire che le BDZ operano un’inibizione anche su altri sistemi

neurotrasmettitoriali, in particolare le vie noradrenergiche e

serotoninergiche, implicate, come noto, nella biologia dell’ansia.

Le BDZ sono farmaci ansiolitici potenti e sono

efficaci sia in pazienti sani occasionalmente sottoposti a stress, che in

pazienti con ansia cronica. Gli effetti ansiolitici compaiono a dosaggi che

provocano sedazione minima, ma è probabile che anche l’azione ipnotica,

miorilassante e forse anche la blanda azione amnesica di tali farmaci, possano

contribuire ad alleviare la tensione e l’insonnia associata al disturbo di base.

L’effetto relativamente selettivo sull’ansia è probabilmente legato al fatto

che le BDZ sopprimono l’attività in molte aree del cervello limbico e in altre

coinvolte nella genesi dell’ansia, comprese l’amigdala, l’ippocampo,

l’ipotalamo, il locus Coeruleus e i nuclei del rafe, inducendo la riduzione di

acetilcolina, noradrenalina, serotonina e dopamina in queste aree. Proprio la

soppressione delle vie noradrenergiche e/o serotoninergiche sembra essere di

particolare importanza in relazione agli effetti ansiolitici. Tutti i

neurotrasmettitori eccitatori sono necessari per il normale stato di veglia e

reazione, per la memoria, per il tono e la coordinazione del muscolo, per le

risposte emozionali, per le secrezioni delle ghiandole endocrine, per il controllo

della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna e una miriade di altre

funzioni che possono essere alterate dalle BDZ, vista la loro azione di

soppressione su essi tramite l’incremento dell’attività inibitoria del GABA.

Le BDZ vengono metabolizzate principalmente a livello

epatico. I diversi principi attivi seguono vie di metabolizzazione diverse.

Alcune BDZ formano metaboliti attivi,  altre

metaboliti inattivi pronti per essere eliminati. Tutte le BDZ sono eliminate

per via prevalentemente renale e solo in minor misura tramite le feci.

TIPI DI BENZODIAZEPINE

Sebbene esistano somiglianze fra le varie BDZ, queste

si differenziano per le proprietà farmacologiche: in base alla loro velocità di

eliminazione dall’organismo si possono distinguere in BDZ a emivita media e

lunga (caratterizzate da eliminazione lenta e formazione di metaboliti

attivi) e emivita breve o ultrabreve (eliminazione rapida e senza

formazione di metaboliti). L’insorgenza dell’effetto farmacologico e la durata

d’azione dello stesso dipendono dalla velocità d’assorbimento, dal tempo di

distribuzione nei tessuti, dalla quantità di farmaco che arriva al SNC e da

quanti recettori legano la sostanza, ma anche dall’emivita di eliminazione .

Esisteranno quindi BDZ con rapida insorgenza d’azione e lunga durata (es.

diazepam), ma anche BDZ i cui effetti si manifestano dopo poco tempo

dall’assunzione, ma che hanno breve durata (es. triazolam). La rapidità

d’azione è una caratteristica ricercata nel caso in cui la BDZ venga usata come

ipnoinduttore. Inoltre, con le BDZ a lunga emivita, la possibilità di effetti

residui di sedazione dopo singole dosi e di effetti cumulativi conseguenti a

somministrazioni multiple, devono essere tenute in considerazione specialmente

nei pazienti anziani.

SUDDIVISIONE DELLE BENZODIAZEPINE IN BASE ALL'EMIVITA

  

EFFETTI INDESIDERATI

Il profilo

di sicurezza migliore delle BDZ rispetto ai barbiturici ha contribuito a un

alto tasso di prescrizione fin dalla loro scoperta e negli ultimi anni,

nonostante la diffusione di antidepressivi con proprietà ansiolitiche come gli

inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), si è registrato

un notevole incremento dell’uso di BDZ

vista la loro capacità di funzionare rapidamente nella fase acuta, di

controllare – almeno in parte – gli effetti eccitatori iniziali degli

antidepressivi, e di rappresentare un buon trattamento complementare agli

antidepressivi in fase di mantenimento, ovvero quando questi iniziano a

funzionare, aumentandone gli effetti. Gli effetti collaterali delle BDZ

molto spesso non sono altro che un’accentuazione o un’estensione delle loro

proprietà farmacologiche. Di seguito viene riportata una tabella

riassuntiva dei più comuni effetti indesiderati, con una attenzione alla

popolazione anziana.

I pazienti devono essere inoltre informati anche circa

gli effetti additivi delle BDZ e dell’alcol, in particolare quando

vengono usati dosaggi estremamente elevati, che determinano degli effetti

sedativi o di inibizione sul centro del respiro. Anche se di solito i pazienti

possono assumere in modo sicuro piccole quantità di alcol, è ovviamente

necessaria una particolare attenzione specie se si mettono alla guida di

veicoli o mezzi pesanti.

 Le persone più anziane richiedono spesso la prescrizione

di composti a breve/ media emivita, visto il rischio di accumulo che esiste per

le BDZ a lunga emivita: questo è il risultato di una minore efficienza nella

metabolizzazione del farmaco.

L’hangover, che si

manifesta il giorno seguente l’assunzione di una dose ipnotica, è

caratterizzato da malessere generale, cefalea, senso di stordimento (simile ai

postumi di una sbornia).

In rare occasioni (effetto paradosso) le BDZ

possono causare un eccitamento che può provocare un incremento del livello di

ansia, insonnia, incubi, allucinazioni nella prima fase del sonno,

irritabilità, comportamento iperattivo o aggressivo e un aggravamento delle

crisi per gli epilettici.

                                                                               

TOSSICITA’ DA SOVRADOSAGGIO

Il termine tossicità da sovradosaggio si riferisce a

reazioni tossiche gravi, spesso dannose e talora letali, dovute al

sovradosaggio accidentale di un farmaco

o intenzionale (omicidio o suicidio).

Le BDZ assunte per via orale, non combinate con altre

sostanze, raramente causano tossicità. La classica presentazione di un paziente

con intossicazione da BZD isolata è caratterizzata da depressione del Sistema

Nervoso Centrale (SNC) con parametri vitali nella norma, il cosiddetto “coma

with normal vitals”. I dati forniti dagli studi finora apparsi in letteratura

dimostra che  l’ingestione acuta,

accidentale o volontaria, di dosi elevate di BDZ non provoca fenomeni tossici

tali da compromettere le funzioni vitali. L’intossicazione acuta da BDZ non

provoca, infatti, marcata depressione respiratoria, cardiovascolare o del SNC,

ma, nella maggior parte dei casi, soltanto astenia muscolare e profonda

sonnolenza. Sono stati anche riportati atonia, ipotensione ortostatica,

ipotermia, stato confusionale e disartria. Va precisato, tuttavia, che in caso

di sovradosaggio la contemporanea assunzione di alcolici o di farmaci

deprimenti il SNC (barbiturici, analgesico-narcotici, ecc.) può risultare in

alcuni casi letale. Gli effetti di questa interazione possono comparire anche

quando l’ingestione di alcool avvenga 12 ore dopo l’ultima somministrazione

di una BDZ. E’ noto, inoltre, che la

presenza di elevati tassi di alcolemia (200 mg/100ml) inibisce il metabolismo

delle BDZ ad emivita medio-lunga, con conseguente aumento della loro

concentrazione e durata d’azione. La

terapia dell'intossicazione acuta è di tipo sintomatico e la remissione del

quadro clinico avviene in genere entro 48 ore, anche se le concentrazioni plasmatiche

di farmaco possono mantenersi elevate per periodi più prolungati. L’Anexate(

Flimazenil), si è dimostrato in grado di

spiazzarle dai siti recettoriali specifici ed è considerato l'antidoto

specifico delle BDZ in caso di sovradosaggio.

 

TOLLERANZA

Si definisce tolleranza quella situazione in cui si

rende necessario l0impeigo di dosi

sempre maggiori di farmaco per mantenere gli effetti clinici desiderati ovvero

quella situazione in cui una stessa dose non garantiscono nel tempo gli effetti

ottenuti all’inizio del trattamento. Questo fenomeno, ben documentato nel caso

dei barbiturici, si riscontra con minore frequenza nel caso delle BDZ. Nella

maggior parte dei casi però la tolleranza ai diversi effetti delle BDZ si

sviluppa con l’uso cronico, soprattutto quando si usano dosi eccessive. è

interessante notare che la tolleranza ai diversi effetti delle BDZ si sviluppa

in modo e con tempi diversi, per esempio la tolleranza agli effetti ipnotici si

sviluppa velocemente, anche in poche settimane, mentre la tolleranza

all’effetto ansiolitico si sviluppa più lentamente anche dopo mesi. Alcuni

studi evidenziano tuttavia che la comparsa di tolleranza agli effetti

ansiolitici non è molto comune. In due studi con un follow-up a 6 mesi, l’uno

sul Clorazepam e l’altro sull’Alprazolam vs. diazepam, non è stata rilevata

tolleranza agli effetti ansiolitici, confermandone l’efficacia sui disturbi

d’ansia. Nel fenomeno della tolleranza sembrano giocare un ruolo importante

fattori “non farmacologici” (personalità, esperienze di vita e abitudini del

paziente): questo dato sembra confermato dal fatto che la tolleranza da BDZ non

è sostenuta da meccanismi di tipo metabolico (come nei barbiturici) né da

chiari meccanismi di sviluppo di ipersensibilità recettoriale verso le BDZ.

 

DIPENDENZA E ASTINENZA

Uno dei timori più forti nel paziente che assume

farmaci psicotropi ed in particolare BDZ è lo sviluppo di dipendenza, spesso

indotto dal paragone con l’uso di “droghe” (cocaina, eroina ecc..). E’ infatti

evidente che una conoscenza parziale o poco corretta della dipendenza può

condurre nella pratica clinica, soprattutto nella medicina generale, ad

atteggiamenti di eccessivo allarmismo (ad es. non usare mai le BDZ perché

farmaci ad alto rischio) o di minimizzazione del problema (non effettuare

periodici controlli dei pazienti e

consentire trattamenti prolungati anche quando è stata superata la fase acuta e

il farmaco non è più indispensabile). L’esistenza di una dipendenza fisica da

BDZ -documentabile dalla insorgenza di una sindrome d'astinenza dopo brusca

sospensione del trattamento - è un evento ben documentato. Non è quindi la

possibile esistenza del fenomeno che va messa in discussione ma la sua

rilevanza clinica (ad es. quali sintomi la caratterizzano? qual è la loro gravità?

ecc.) ed epidemiologica (quali sono i fattori di rischio per la dipendenza?

quali sono i pazienti che possono essere definiti realmente dipendenti? quanti

riescono a sospendere senza problemi un trattamento prolungato?). In realtà,

una valutazione epidemiologica sistematica della dipendenza da BDZ resta ancora

oggi difficile da effettuare a causa di difficoltà oggettive inerenti la

metodologia di ricerca. Se possibile, infatti, definire un consumatore

«cronico» in base alla durata dell'esposizione al farmaco (molti studi, di

fatto, definiscono per convenzione «cronico» un uso di BDZ superiore all'anno),

è molto più problematico definire un paziente dipendente ed ancor più stabilire

se si tratti di una dipendenza fisica o esclusivamente psicologica. Va sottolineato,

infine, che non si possono considerare semplicisticamente dipendenti pazienti

che, per ragioni esclusivamente psicologiche (determinate ad esempio dalla

preoccupazione che, alla sospensione della BDZ, i sintomi d'ansia si possano

ripresentare), non desiderano o temono di sospendere il trattamento con tali

farmaci. Pertanto, in mancanza di una valutazione complessiva ed approfondita,

non è corretto ritenere che un consumatore «cronico» di BDZ sia necessariamente

un paziente dipendente o faccia un uso improprio di tali composti. In generale,

tanto più lunga è la durata del trattamento e più alta è la dose, tanto

maggiori sono le probabilità che questo accada. Nella maggior parte dei

pazienti, tuttavia, non si verifica dipendenza. Si calcola infatti che solo tra

il 10 e il 30% dei soggetti trattati con BDZ per lungo periodo possano

sviluppare dipendenza dal farmaco.

E’ comunque buona pratica clinica:

• Evitare la prescrizione di BDZ in pazienti

      - dipendenti da sostanze di abuso (alcool, barbiturici,

oppiacei, anfetaminici…)

      - pazienti con tratti di personalità dipendenti, poco capaci

di introspezione, tendenti        a porre “fuori da sé” la risoluzione dei problemi;

      - pazienti con storia di dipendenza da farmaci (es. antidolorifici)

• Utilizzare sempre la dose minima efficace
• Limitare nel tempo la durata del trattamento.

 

Alla dipendenza è strettamente connessa la comparsa di

sintomi di astinenza, sia psicologici sia fisici, al momento della

sospensione (vedi tabella). Tutti questi sintomi sono stati descritti da

pazienti che stavano riducendo la dose o che avevano sospeso repentinamente

l’assunzione di BDZ. Da sottolineare che, nella pratica clinica, si assiste a

specifiche e soggettive combinazioni di questi sintomi senza che nessuna di

queste manifestazioni sia specifica dell’astinenza dalle BDZ. In generale la

dipendenza e quindi l’astinenza possono essere controllate o evitate con una

riduzione graduale della dose di farmaco. Nel caso in cui le BDZ vengano

prescritte per un breve periodo di tempo e/o a dosaggi non troppo elevati, si

riduce nettamente il rischio di andare incontro a sintomi di tolleranza,

dipendenza o astinenza e si migliora pertanto il rapporto tra beneficio e

rischio.

CONCLUSIONI

Le BDZ si sono rivelati degli ottimi farmaci nel

controllo dell’ansia e dell’insonnia, da soli o associati ad altre terapie

farmacologiche (es. SSRI).

Più ancora che per molti altri psicofarmaci, la

pratica clinica suggerisce di personalizzare il dosaggio, la scelta della

molecola, la durata del trattamento. Esiste, infatti, una notevole variabilità

individuale rispetto alla risposta clinica ed alla insorgenza di effetti individuali.

Rimane, comunque, fondamentale la stretta collaborazione fra medico e paziente,

una stretta osservanza delle modalità di assunzione (es. orari) e dei dosaggi e

il décalage in caso di sospensione che non deve mai avvenire in maniera brusca.

 

 

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